Chemisch‐biologischer Werkzeugkasten für die intrazelluläre Bindungsstelle von CCR9: Fluoreszierende Liganden, neue Leitstrukturen und PROTACs

Eine konservierte intrazelluläre allosterische Bindungsstelle (IABS) wurde kürzlich an mehreren G‐Protein‐gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) identifiziert. Ausgehend von Vercirnon, einem intrazellulären Antagonisten am C−C‐Chemokin‐Rezeptor‐Typ‐9 (CCR9), entwickelten wir molekulare Werkzeuge, die an der...

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Published in:Angewandte Chemie 2022-03, Vol.134 (12), p.n/a
Main Authors: Huber, Max E., Toy, Lara, Schmidt, Maximilian F., Vogt, Hannah, Budzinski, Julian, Wiefhoff, Martin F. J., Merten, Nicole, Kostenis, Evi, Weikert, Dorothee, Schiedel, Matthias
Format: Article
Language:English
Subjects:
CCR9
CCR9 protein
Chemistry
Fluoreszenzliganden
G protein-coupled receptors
PROTAC
Rezeptoren
Wirkstoffdesign
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Description
Summary:Eine konservierte intrazelluläre allosterische Bindungsstelle (IABS) wurde kürzlich an mehreren G‐Protein‐gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) identifiziert. Ausgehend von Vercirnon, einem intrazellulären Antagonisten am C−C‐Chemokin‐Rezeptor‐Typ‐9 (CCR9), entwickelten wir molekulare Werkzeuge, die an der IABS von CCR9 angreifen. Zunächst synthetisierten wir fluoreszierende CCR9‐Liganden, die Bindungsstudien via NanoBRET sowie Fluoreszenzmikroskopie ermöglichten. Deren Anwendung in zellfreien sowie zellulären Testsystemen erlaubte die Identifizierung eines 4‐Aminopyrimidin‐Analogons als neuen intrazellulären CCR9‐Antagonisten mit verbesserter Affinität. Um den proteasomalen Abbau von CCR9 einzuleiten, entwickelten wir das erste PROTAC, das die IABS von GPCRs als Angriffsort nutzt. In einer Machbarkeitsstudie zeigen wir, dass unser CCR9‐PROTAC in der Lage ist, die CCR9‐Spiegel zu reduzieren, was einen konzeptionell neuartigen Ansatz zur Modulation der GPCR‐Aktivität darstellt. Basierend auf dem CCR9‐Antagonisten Vercirnon entwickelten wir den ersten niedermolekularen Fluoreszenzliganden, der an der intrazellulären allosterischen Bindungsstelle (IABS) eines GPCRs angreift. Dies ermöglichte Bindungsstudien via NanoBRET, Fluoreszenzmikroskopie und die Entdeckung eines neuen CCR9‐Antagonisten mit verbesserter Affinität. Um den Abbau von CCR9 zu induzieren entwickelten wir das erste PROTAC, das auf die IABS von GPCRs abzielt.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.202116782