Überwindung von Vancomycinresistenzen durch Modifikation mit polykationischen Peptiden

Die zunehmende Prävalenz von Resistenzen bei Bakterien gegen Glykopeptid‐Antibiotika macht auch vor Vancomycin nicht halt. Um die ursprünglich hohe Effektivität gegen diese resistenten Bakterien wieder zu erzielen, wurden hier polykationische Peptide an Vancomycin gekuppelt. Mithilfe einer regiosele...

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Published in:Angewandte Chemie 2020-06, Vol.132 (23), p.8908-8912
Main Authors: Umstätter, Florian, Domhan, Cornelius, Hertlein, Tobias, Ohlsen, Knut, Mühlberg, Eric, Kleist, Christian, Zimmermann, Stefan, Beijer, Barbro, Klika, Karel D., Haberkorn, Uwe, Mier, Walter, Uhl, Philipp
Format: Article
Language:English
Subjects:
Antibiotika
Chemistry
Glykopeptid-Antibiotika
Multiresistente Bakterien
Peptidkonjugate
Vancomycin
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Description
Summary:Die zunehmende Prävalenz von Resistenzen bei Bakterien gegen Glykopeptid‐Antibiotika macht auch vor Vancomycin nicht halt. Um die ursprünglich hohe Effektivität gegen diese resistenten Bakterien wieder zu erzielen, wurden hier polykationische Peptide an Vancomycin gekuppelt. Mithilfe einer regioselektiven Konjugationsstrategie wurden zahlreiche Derivate synthetisiert, welche die Peptidmodifikation an vier unterschiedlichen Anknüpfungsstellen des Antibiotikums tragen. Die hierbei erhaltenen wirksamsten Verbindungen zeigten eine bis zu 1000‐fach erhöhte antimikrobielle Aktivität und konnten alle wichtigen Formen an Vancomycinresistenzen überwinden. Ein Kompetitions‐Assay unter Verwendung des d‐Ala‐d‐Ala‐Motivs ergab, dass ein Wirkmechanismus abseits der bekannten Hemmung der Zellwandsynthese vorliegen muss. Die antimikrobielle Aktivität der Leitsubstanz FU002 konnte in einer In‐vivo‐Wirksamkeitsstudie in Mäusen nachgewiesen werden. Bildgebungs‐ und Bioverteilungsstudien ergaben, dass durch diese Konjugationsstrategie die Pharmakokinetik optimiert und detailliert gesteuert werden kann. Widerstand ist zwecklos: Um die ursprünglich hohe Effektivität von Vancomycin gegen resistente Bakterien wiederherzustellen, wurden polykationische Peptide an das Antibiotikum gekuppelt. Derivate wurden synthetisiert, welche die Peptidmodifikation an vier Anknüpfungsstellen von Vancomycin tragen. Die wirksamsten Verbindungen zeigten eine bis zu 1000‐fach erhöhte Aktivität und konnten alle wichtigen Formen an Vancomycinresistenzen überwinden.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.202002727